Şizofrenin Etiyopatogenezinde Mikroorganizmaların Rolü Var mı?

Gerek kişisel ya da ailesel gerekse toplumsal boyutta, ekonomik, sosyal ve ruh sağlığı bakımından
büyük tahribatlar oluşturan şizofrenin etiyopatogenezine yönelik Psikiyatri, Klinik Mikrobiyoloji ve Immunoloji
disiplinlerinin entegre olarak yürüttükleri bu kadar çalışmada enfeksiyöz etken şizofreni ilişkisine olumlu ya da
olumsuz katkıda bulunan noktaları, konağın genetik durumunu yani şizofreniyle ilişkili toksoplazmoza karşı
duyarlılık veya dirençte önemli bir röle sahip olan immun yanıtın regulasyonunu sağlayan Major
Histokompatibilite kompleksin (MHC)özellikle faredeki Ld genini ve insanlardaki HLA-DQ genlerini dikkate
almadan değerlendirmek yanlış olacaktır. Hiç kuşkusuz şizofreni gibi nöropsikiyatrik bir hastalıkla
mikroorganizma-konak ilişkisinde konak genleri bireysel immun yanıtın ve enfeksiyona duyarlılık ve direncin
belirlenmesine rol oynasalar da, beyin bölgesinde (mikroglia, astrosit ve nöronlarda) şizofreni patofizyolojisine
dönük parazit ve konak determinantlarının hangi spesifik kombinasyonların süreçte etkili olduğu ise halen soru
işaretidir. Konakta Toksoplazmoza yönelik gelişen immun yanıtın genetik determinantları olan çeşitli
reseptörler(Toll-like), transkripsiyon faktörleri, proinflamatuvar sitokinler (Interferon gama, IL-1, IL-6, TNF-alfa)
veya antienflamatuvar sitokinler (IL-10, TGF-β), kompleman komponentleri, B ve T lenfosit antijenlerinde
genetik mutasyonlar ve polimorfizmlerin hayvan ve insan modellerine moleküler biyolojik tekniklerle
gösterilmesiyle birlikte saptanan yeni genetik lokusların sayılarının artması ve bu yapıların enfeksiyon
ajanlarıyla etkileşime girerek şizofreni patofizyolojisini oluşturabileceği üzerinde durulmakta, ancak burada
çözülmesi gereken problemin enfeksiyon etkeni nasıl oluyor da genetik duyarlılık zemininde kişinin davranış ve
kişilik yapısının değiştirebiliyor, yön verebiliyor olmasıdır.

Bu probleme yönelik öncelikle verilebilen mantıklı ancak moleküler patogeneze dayanmayan ve
dolayısıyla sadece klinik olarak bilimsel gözlem niteliğinde olan bazı tespitlerden, örneğin nörosifilize bağlı
psikoz gelişimi, HIV’li hastalarda demans gelişimi ve Japonya’dan bal arılarının saldırganlık genlerine yönelik
araştırma sırasında kovanı koruyan saldırgan bal arılarının beyninde bir RNA virüsü olan Picornavirusun
saptanması, buna karşın kovanı korumayan kaçak davranış gösteren bal arılarının beyninde bu virusun
olmaması, yine Nosema Apis isimli protozoonla enfekte bal arılarının, enfekte olmayanlara göre daha çalışkan,
daha agresif, besin getiren davranış göstermeleri, bir başka örnek ise Dicrocoelium dentriticum isimli helmintin
yumurtalarından gelişen larvaları yiyen ve beyninde kist oluşan karıncaların kendi kolonilerine dönmeyerek,
rutin davranışlarını değiştirmesi gibi davranış değişikliğinin enfeksiyöz ajanların beyne penetrasyonu sonucu
olabileceği şeklinde kanaatlere varılmasını sağlamıştır. Bununla birlikte özellikle şizofren gibi nöropsikiyatrik
hastalıkların patofizyolojisinde enfeksiyon etkenleri ile bağlantıyı açıklamak için enfeksiyonlara karşı konağın
genetik duyarlılığı ve nörodavranış şekilleri arasındaki ilişkinin rolünü çözmede uygun hayvan modelleri
(özellikle fare, maymun ve sıçan) çalışmaları virüslerden BDV, CMV, HSV, Lenfositik Koriyomenenjit virüsü
(LCMV), Influenzae üzerine yaygınlaşmış, bu viruslarla yapılan deneysel hayvan çalışmaları kronik persistan
geçici viral enfeksiyonlarla indüklenen farklı proinflamatuvar sitokinlerin (özellikle IL-1), beynin hipokampüsünde
GABA’nerjik Parvaalbumin (PVA) nöronların azalması, Reelin kaybı, PPI defektleri gibi nörotransmisyon gelişim
bozukluklarıyla birlikte özellikle nörotransmitter (dopamin, GABA, glutamat) düzeylerinin ve reseptör
değişiklikleri oluşturduğu bildirilmiştir. Bu patogenez süreci özellikle Influenza ile yenidoğan fare, BDV ve CMV
ile yenidoğan sıçanlarla yapılan çalışmalarda saptanmış ve bu çalışmalarda intrauterin yada postnatal viral
ajanlara maruz kalmasıyla birlikte indüklenen sitokinlerin erken dönemde nörogelişimsel süreci bozduğu ve
bunun ileri yaş davranış bozukluğu ile kendini gösteren hastalığa zemin hazırladığı ileri sürülmekte ve
intrauterin yada postnatal bulaş ile şizofreni ilişkisi hipotezinin insanlar içinde geçerli olabileciği iddia
edilmektedir. Şizofreni ile enfeksiyon ilişkisinin deneysel hayvan modelleri çalışmaları en fazla T.gondii ile fare
ve sıçanlarla yapılan çalışmalar olup, deneysel olarak toksoplazmoz olan fare ve sıçanlara hafıza ve öğrenme
yetilerinin bozulduğu ve bazı ciddi davranış bozukluklarının meydana geldiği, bunun Toxoplasma takizoidlerinin
mikroglia, astrosit ve nöronlara penetrasyonu takiben oluşturduğu bradizoit (doku kisti) formun direkt etkiyle ya
da kronik enfeksiyonun reaktivasyonuyla (doku kistlerinin parçalanmasıyla oluşan takizoilerin proliferasyonu)
dopamin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin salınımını sağlayan sinyal transdüksiyon yolunu etkilediği, bu
etkiyi oluşturan molekülün, konakta normal şekilde bu etkileşmeyi yapan Tirozin-hidroksilaz ve memeli D2
reseptörüne benzer ve T.gondii tarafından sentezlenen protein fosfataz 2C olduğu ve tüm bu sürecin T.gondii
ile konak genomlarının kontrol altında olduğu ileri sürülmektedir.

Şizofren ile viral ve paraziter enfeksiyon ilişkisine deneysel hayvan çalışmaları ile birlikte şizofrenli
hastalarda viruslardan özellikle; CMV, Rubella, BDV ve 1953 yılından beri protozoonlardan T.gondii ile yapılan
spesifik epidemiyolojik özellikle bağlantılı olası enfeksiyon mekanizmalarından; kış-bahar aylarında doğanlarda,
şehirde doğanlarda, kalabalık ev ortamında doğanlarda, hamilelik süresince ateşi olanlarda, obstetrik
komplikasyonu olanlarda, yaşamın başlangıcında kedilerle temas edenlerde, göç ve kıtlık gibi faktörlerin birine
sahip olanlarda şizofren olgu sıklığının fazla olmasına dayalı epidemiyolojik çalışmalar ve match (benzer)
temelli olgu-kontrol veya prenatal kohort çalışmalarında kontrol gruplarına göre antikor titrelerinin anlamlı olarak
yüksek bulunması ve bu virusların özellikle prenatal ya da intrauterin bulaş özellik göstermelerini temel alan
seroepidemiyolojik amaçlı çalışmalar, bu virusların şizofreniyle ilişkilendirilmelerini daha da güçlendirdiği ifade
edilmiştir, hatta prenatal Influenzae’ya maruz kalan olgularla yapılan ve 2004 yılında bildirilen bir kohort
çalışmasında; prenatal influenzalı olup ilerde şizofreni gelişen olgularda anlamlı bir serolojik ilişki bulunduğu
belirlenmiştir. Bunun yanı sıra T.gondii ile şizofren ilişkisi ile ilgili yapılan en az 41 çalışmada 29’unu içeren bir
meta-analiz de; seropozitif temelli T.gondii’nin şizofreni için riskinin (OD’sinin) 2,73 olduğu, aynı zamanda
çocukluk çağında kedilerle temas etmenin de şizofreni gelişiminde risk faktörü olarak katkıda bulunduğu, bu
seroepidemiyolojik faktörün BDV ile şizofreni ilişkisinde de önemli olduğu vurgulanmıştır. Bizim de 2007 yılında
cross-sectional, match temelli olgu-kontrol çalışmamızda, şizofrenli grup ile hasta ve sağlıklıkontrol grubu
olguları arasında Toxoplasma IgG pozitiflik yönünden ileri derecede anlamlı bir fark bulunmuş, Toxoplasma IgG
pozitifliği ve 51-65 yaş grubu, multivaryant-regresyon analizine göre risk faktörü olarak belirlenmiştir. Yine 2008
yılında bu grup hastalarla, seroepidemiyolojik ve moleküler yöntemlere dayalı çalışmamızda hasta gruplarıyla
kontrol grupları arasında BDV-IgG ve Batı Nil Virüs IgG pozitifliği yönünden ileri derecede anlamlı bir fark
bulunmuştur. CMV ile ilgili Almanya’dan bildirilen serolojik temelli bir çalışmada, 36 ilk epizotda tedavi
edilmemiş şizofrenli olgu, geçmişte antipsikotiklerle tedavi edilmiş ama çalışma sırasında tedavi görmeyen 10
olgu, çalışma sırasında şizofreni yeni başlamış ve antipsikotik tedavi altında olan 39 olgu ile 73 kontrol
olgusunda CMV-IgG yanıtı bakılmış, hiç tedavi edilmeyen olguların serum ve BOS örneklerinde CMV-IgG
titrelerinin kontrol gruplarına göre ileri derecede anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bu sonuç; antipsikotik
ilaçların (Klorparozamin ve haloperidal gibi) viruslerin replikasyonu engellemesiyle açıklanmıştır. Yine şizofrenli
65 ve 50’şer olguluk 2 ayrı çift-kör temelli çalışmada CMV inhibitörü valasiklovir ve celecoxib ile tedavi
uygulanmış ve hastaların takibinde hastalık semptomlarında istatistiki olarak anlamlı bir düzelme gözlenmiştir.
Bu sonucun bazı antivirallerin (amantadin, valasiklovir, proteaz inhibitörleri gibi) viral inhibisyon dışında
dopamin reseptörleri üzerinden antipsikotiklerin etkinliğini arttırmasıyla ilişkili olabileceği ve şizofren enfeksiyon
ilişkisine yönelik bir kanıt olarak değerlendirilmesi gerektiği kanaatine varılmıştır.

Şizofren gibi kompleks ve multifaktöriyel patogeneze sahip klinik tablolarda serolojik temelli crosssectional olgu-kontrol çalışmalarında, enfeksiyonun şizofrenin etyopatogenezindeki rolünü anlamada ortaya
çıkan bazı problemlere (zamansallık ve nedensellik) karşı, populasyon bazlı prospektif kohort çalışmalarının
önemi ortaya çıkmış ve literatürde bunların sayısında ciddi artış olmuştur. Dünya çapında yaygınlık düzeyi ve
insanların maruz kalma şekli bakımından epidemiyolojisi ve nörotropik özellikleriyle şizofren çalışmalarında
üzerinde en fazla durulan T.gondii ile yapılan prospektif neonatal kohort çalışmalarında perinatal enfeksiyona
maruz kalmanın ileriki yıllarda şizofreni olma riskini arttırdığı, bununla ilgili en kapsamlı kohort çalışması
ABD’de askeri Tıp öğrencilerinde yapılan sürveyans çalışmasında, askerlik sırasında şizofreni gelişen kişilerde
semptomlar başlamadan önce ve sonra alınan kan örneklerinde saptanan antikor titrelerine göre hastalık tanısı
almadan 2 yıl önceki alınan kanlarında T.gondii antikorlarının yüksek olduğu belirlenmiş ve hastalık öncesi
Toxoplasmaya maruz kalındığı iddia edilmiştir. Bu çalışmaların yanı sıra antipsikotik ilaçların (haloperidol vb)
uygulanmasıyla Toxoplasma replikasyonunun engellenmesine bağlı olarak serum antikor titrelerinin düştüğü ve
bunun şizofren-enfeksiyon etyopatogenezinde dikkate alınması gerektiği vurgulanmıştır. Viruslardan CMV, 
HSV-2, Influenzae, Rubella ve Enterovirusla benzer mekanizmayla şizofreni riskinin arttığı ileri sürülmüştür.
Şizofreni enfeksiyon ilişkisine yönelik seroepidemiylojik amaçlı vaka-kontrol çalışmalarına immunhistokimyasal
boyama yöntemleri ile antijen tayini ve son yıllarda enfeksiyöz etkenlerinin tanısında büyük aşama kaydeden
moleküler yöntemler de dahil edilmiş, özellikle şizofrenli olguların periferik kan mononükleer hücrelerinde
(PKMNH), BOS’larında ve post-mortem beyin örneklerinde nükleik asit(DNA yada RNA) saptanmasına yönelik
PCR, RT-PCR vb. yöntemlerin kullanıldığı çalışmalar yayınlanmaya başlamıştır. Özellikle BDV şizofren
ilişkisinde beyin biyopsi, BOS ve PKMNH’lerinde RT-PCR yöntemiyle BDV-RNA araştırmalarının yapıldığı,
2008 yılında Brezilya’dan Nunes ve ark. 27 şizofrenli olgunun %44.4’ünün PKMNH’lerinde BDV-RNA tespit
ettiklerini bildirmişlerdir. Bunun yanı sıra CMV’ye yönelik yapılan 9 çalışmada PCR ve hibridizasyon teknikleri
kullanılmış ve bu çalışmalarda olguların post-mortem beyin dokularında CMV tespit edilememiştir. Bizim de
2008 yılında başlayıp 2009 yılında biten çalışmamızda, 137 rezidüel şizofren olgunun hiçbirinde PKMNH’lerde
BDV-RNA bulunmamıştır. Bu olgularda moleküler çalışma gereği olarak çok taze tam kan örneği kullanmamıza
karşın olguların eski tanılı olgu olması ve RNA’nın kolay degradasyonu ile virusun neredeyse sıfıra yakın
olması ve PKMNH’lerde 5100 hücrede RNA’nın tespit edilmesi gibi nedenleriyle böyle bir sonuç aldığımızı
düşünüyoruz. Bu nedenle çalışmamız yeni tanılı şizofren olgularıyla devam etmektedir.
Şizofreni herhangi bir enfeksiyöz etken ilişkisine yönelik hayvan deneyleri dışında gerek sporadik yada
seri olgulara dayalı epidemiyolojik yada seroepidemiyolojik amaçlı cross-sectional olgu-kontrol çalışmaları veya
serolojik ile birlikte moleküler temelli olgu-kontrol yada kohort çalışmalarına karşın şizofrenin
etiyopatogenezinde enfeksiyon etkenin rolünün olduğuna ilişkin iki önemli karşı kısıtlayıcı nedenin olduğu,
bunların birinin; şizofreniyle ilişkili enfeksiyonun zamanlaması ve şizofreniyle enfeksiyon etkeni arasında nedensonuç ilişkisinin kanıtlanmasındaki güçlüktür. Enfeksiyon zamanı ve şizofreni ilişkisindeki temel sorun,
hastalıkta ölçümü yapılan enfeksiyon ajanın, hastalık öncesi mi yoksa hastalık patogenez sürecinde mi yoksa
sonra mı meydana geldiğine karar vermek güçlük yaratmaktadır. Anca bu probleme dönük daha önce
hastaneye yatmamış ve hastalığı yeni başlamış olgularla hiç tedavi almamış olgularda enfeksiyon ajanın
serolojik tespitinin yapılmasının kısmen bir çözüm olabileceği belirtilmektedir. Bunun dışında şizofrenide
enfeksiyona bağlı nedenselliktir; İddia edildiği gibi konak faktörleri ve enfeksiyon ajanları arasında gelişen
karmaşık etkileşimler, genel olarak enfeksiyon hastalıklarında etken-hastalık ilişkisini hipotez eden Koch
postulatı kurallarına uymamaktadır. Bundan dolayı 1965 yılında Austin Bradfort Hill, kendi adıyla anılan Hill
kriterlerin enfeksiyöz ajan ve kronik hastalık arasındaki ilişkiyi tanımlama amacıyla yayınlanmış ve maruz
kalınan enfeksiyon ajanı ile hastalık arasındaki ilişkinin kantitatif derecesini tanımlayan şiddet, uyum, özgüllük,
geçicilik, biyolojik gradiyent, makul olma, tutarlılık ve deneysel kanıt ve benzerlik kriterlerinden güç, uyum,
geçicilik, makul olma ve benzerlik gibi kriterlerin T.gondii ile şizofreni ilişkisinde tam olarak karşılandığı ve fare
deneyleriyle Toksoplazmoza bağlı olarak beyindeki dopamin miktarı, indüklenen 2,3 dioxygenaz ve kynurenme
ekspresyonunun artmasına ve Nitrik oksit düzeyindeki değişikliklere dayalı deneysel kanıtın da ilişkiyi
desteklemesine karşın, halen bu ilişkide eksik olan ana faktörün şizofrenin kronikleşen semptomlarıyla ilişkili
olarak T.gondii’nin konakta çoğalmasının gösterilmesine yönelik direk kanıtın olmaması olup, buna dönük antitoksoplazmoz ilaç uygulanmasıyla Toxoplazma enfeksiyonlarının tedavi edilmesi veya önlenmesi ile şizofrenin
semptomlarında bir azalmanın ve hastalığın klinik gidişinde bir değişikliğin gösterilmesinin bu ilişkinin en iyi
kanıtı olacağı, bundan dolayı halen yayınlanmayan, ancak bir çok merkezde klinik çalışmaları süren antitoksoplazmoz etkili Artemisin çalışmalarının sonucu merakla beklenmektedir. 

Sonuç olarak bu çalışmaların başarılı klinik sonuçları, şizofrenin etiyopatogenezinde T.gondii’nin
rolünü tam olarak ortaya koyabileceği gibi, ekonomik, sosyal ve ruh sağlığı yönünden yıkımı büyük olan bu
hastalığın tanı-tedavisi ve önlenmesinde geliştirilebilecek yeni yöntemlerle yeni bir devrin açılmasına olanak
sağlayacak ve diğer enfeksiyöz etkenlerin şizofreni ile ilişkisine yeni boyutlar getireceği gibi ayni zamanda
tedavi ve korunma stratejilerine de yeni bir bakış açısı kazandıracaktır.